近日，我所創(chuàng)新藥物研究中心團隊在學(xué)術(shù)期刊《Journal of Pharmaceutical Analysis》（IF:14.026）上發(fā)表《PD-L1靶向單域抗體PET分子探針的定點標記及成像應(yīng)用》一文。本研究利用單域抗體CDV-Nb109中特定氨基酸中的巰基特異性定點偶聯(lián)雙功能螯合劑Maleimide-NODA，成功制得結(jié)構(gòu)均一的PD-L1靶向PET探針68Ga-NODA-CDV-Nb109。

圖1  文章截圖

    近年來，腫瘤免疫療法在臨床上取得了巨大的成功，尤其是基于程序性細胞死亡蛋白受體1及其配體（PD-1/PD-L1）的免疫檢查點阻斷療法已在多種惡性腫瘤中展現(xiàn)出顯著的治療效果，是一種革命性的抗腫瘤療法。然而，并非所有腫瘤患者都對該治療有響應(yīng)，研究表明患者的預(yù)后與其腫瘤部位PD-(L)1的表達水平有關(guān)。因此，精準檢測PD-(L)1的表達，可以用來篩選最有可能對靶向PD-(L)1免疫治療作出反應(yīng)的患者。

    目前臨床檢測PD-L1表達水平還是以免疫組化(IHC)為主，IHC是一種侵入性檢測，僅在特定時間檢測局部腫瘤組織中的PD-L1表達量。由于腫瘤的空間和時間異質(zhì)性，IHC很難檢測整個治療過程中PD-L1表達的輕微變化。此外，惡性腫瘤中PD-L1表達的發(fā)生、發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，可能與治療干預(yù)有關(guān)，如放療、化療、干擾素-γ等，IHC無法提供實時、全面的檢測結(jié)果，使其在臨床應(yīng)用中受到一定限制。

    單域抗體，分子量大小為15KD左右，僅為全長抗體的1/10。由于其保留了抗原結(jié)合活性，且具有分子小、穩(wěn)定性高、體內(nèi)組織滲透性好、可溶性好、低免疫原性、易表達、易改造等優(yōu)點，可以作為靶向示蹤分子，結(jié)合PET對腫瘤進行分子特異性顯像。研發(fā)團隊前期開發(fā)的基于單域抗體Nb109的示蹤劑68Ga-NOTA-Nb109，可以快速識別PD-L1陽性的腫瘤，獲得清晰的PET影像結(jié)果。但由于Nb109結(jié)構(gòu)里含有三個賴氨酸，在制備過程中無法控制金屬螯合劑和抗體之間的偶聯(lián)，因此有必要做進一步的優(yōu)化。

    本研究試驗是采用位點特異性放射性標記技術(shù)在68Ga-NOTA-Nb109結(jié)構(gòu)上插入一個三肽序列（半胱氨酸、天冬氨酸和纈氨酸，即CDV），獲得新的示蹤劑68Ga-NODA-CDV-Nb109，并對其體內(nèi)穩(wěn)定性、靶向特異性、親和力及藥代動力學(xué)等做了全面系統(tǒng)的評估。

圖2  圖文摘要

圖3 探針68Ga-NODA-CDV-Nb109的放射標記及穩(wěn)定性評價

    在本研究中，應(yīng)用定點偶聯(lián)技術(shù)制備PD-L1靶向PET成像示蹤劑68Ga-NODA-CDV-Nb109，具有較高的放射化學(xué)產(chǎn)率、放射化學(xué)純度和穩(wěn)定性。它不僅可以無創(chuàng)、實時、動態(tài)、準確、地檢測 PD-L1表達，還可以靈敏地監(jiān)測因化療藥物引起的PD-L1表達上調(diào)的變化。因此，采用該示蹤劑進行PET成像有助于篩選可能從抗PD-L1免疫治療中獲益的患者并監(jiān)測治療效果，同時也可為制定個性化治療方案或調(diào)整免疫治療/化療方案等提供臨床指導(dǎo)。（創(chuàng)新藥物研究中心）