我所創(chuàng)新藥物研究中心一項(xiàng)以天冬酰胺內(nèi)肽酶為靶向的放射性氟標(biāo)記探針研究工作取得新進(jìn)展，用自主研制出的兩種探針¹⁸F-2和¹⁸F-3對(duì)腫瘤中的天冬酰胺內(nèi)肽酶活性進(jìn)行正電子發(fā)射斷層掃描成像（PET），證實(shí)其所具有的良好的特異性識(shí)別能力與檢測(cè)信號(hào)增強(qiáng)功能。近日，這一成果發(fā)表在國(guó)際期刊一區(qū)雜志《Analytical Chemistry》2020年第92期上。

    天冬酰胺內(nèi)肽酶是一個(gè)溶酶體半胱氨酸蛋白酶，它的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，因此，圍繞天冬酰胺內(nèi)肽酶進(jìn)行疾病診斷與治療藥物的研發(fā)是當(dāng)前學(xué)界的新穎視角之一，特別是利用PET對(duì)天冬酰胺內(nèi)肽酶的活性進(jìn)行分子成像的研究尚處于探索前沿領(lǐng)域。

    創(chuàng)新藥物研究中心林建國(guó)團(tuán)隊(duì)研究設(shè)計(jì)了兩種靶向天冬酰胺內(nèi)肽酶的放射性氟標(biāo)記探針(¹⁸F-2和¹⁸F-3)和一種對(duì)照探針(¹⁸F-1)，通過(guò)一步¹⁸F離子交換標(biāo)記方法，獲得探針的高放射化學(xué)產(chǎn)率 (RCY>60%)和放射化學(xué)純度(RCP>99%)。

    團(tuán)隊(duì)將探針¹⁸F-2和¹⁸F-3用于腫瘤中天冬酰胺內(nèi)肽酶活性的PET顯像后發(fā)現(xiàn)，該兩種探針能夠作為小分子穿透細(xì)胞膜，以自組裝納米粒子的形式聚集在腫瘤組織中，從而放大和延長(zhǎng)信號(hào)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤中的天冬酰胺內(nèi)肽酶活性進(jìn)行非侵入性的可視化PET成像。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，探針¹⁸F-2和¹⁸F-3對(duì)天冬酰胺內(nèi)肽酶活性和還原性環(huán)境表現(xiàn)出較高的響應(yīng)性，它們?cè)谔於０穬?nèi)肽酶活性過(guò)表達(dá)的結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞中攝取效率也十分相似，而對(duì)照型探針¹⁸F-1則無(wú)響應(yīng)聚集功能，探針¹⁸F-2和¹⁸F-3均顯示出良好的特異性識(shí)別能力與檢測(cè)信號(hào)增強(qiáng)效果。

    在上述實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了引入標(biāo)記和共注射策略的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)：通過(guò)在探針¹⁸F-3中引入三組組氨酸-谷氨酸親水肽鏈(HE)3標(biāo)記，顯著減少肝臟蓄積，而不影響腫瘤攝取；采用共注射策略(¹⁸F-2 + 2和¹⁸F-3+ 3)使腫瘤攝取顯著增加，信噪比顯著提高。結(jié)果表明，探針¹⁸F-3對(duì)監(jiān)測(cè)天冬酰胺內(nèi)肽酶在腫瘤中的表達(dá)水平具有良好的特異性與靈敏度，對(duì)天冬酰胺內(nèi)肽酶過(guò)表達(dá)相關(guān)的疾病在早期發(fā)現(xiàn)與療效監(jiān)測(cè)方面具有較好的應(yīng)用潛力。（創(chuàng)新藥物研究中心）